添付文書に記載があれば既知？副作用の未知・既知の根拠を確認する手順

添付文書に近い副作用名がある場合も、報告された事象の性質、症状の程度、特異性まで記載内容と照合します。用語が似ていることだけで既知と決めると、より具体的な診断や、添付文書に記載された内容を超える臨床像を十分に比較できません。検索で該当箇所を見つけた後が、予測性を評価する作業です。

本記事は、日本の市販後副作用等報告で用いる未知・既知、すなわち使用上の注意から予測できるかの確認を扱います。ICH E2D第2.4節は、企業中核安全性情報に対するlistednessと、各国の添付文書に基づく緊急報告の予測性を区別しています。社内画面に似た名称の項目が並ぶ場合も、評価の目的と根拠資料をそろえてから入力します。

比較するのは用語だけでなく臨床像である

PMDA掲載の『E2B(R3)実装ガイドに対応した市販後副作用等報告及び治験副作用等報告に関するQ&A』Q23は、ICH E2D第2.4節に基づき、注意事項等情報の使用上の注意に照らして判断するとしています。E2Dは、性質、重症度、特異性、転帰が記載に一致しない副作用を予測できないものとして説明しています。

そのため、MedDRAで同じPTに対応した、電子添文の検索で同じ文字列が見つかった、という結果は確認の入口です。原報の診断、症状、検査所見、処置、経過を読み、添文に記載された事象とどこまで一致するかを見ます。コーディングで同じ集計単位になることと、報告の予測性の結論を分けます。

比較する臨床像をまとめる際は、原報の表現と担当者の解釈を別に書きます。例えば『原報者は重い症状と記載。具体的な程度を示す所見は未取得』であれば、その情報不足を残します。言葉の印象だけから程度を補うより、検査所見や処置など、比較に必要な情報を具体的に尋ねる方が判断につながります。

根拠資料と確認する項目の範囲をそろえる

最初に対象の製品、剤形、国内の電子添文、参照した改訂版を確認します。似た製品名や同一成分の別製品を開いたまま評価しないよう、製品の対応を確かめます。記録には資料名、版・改訂年月、確認した項目と記載を残し、QC担当者が同じ記載に戻れるようにします。

Q&AのQ22は、予測性の判断に用いる使用上の注意の項目として、副作用に加えて警告、禁忌、重要な基本的注意、相互作用、過量投与などを示しています。副作用欄だけを検索して見つからなかった時点で終えず、Q22に示された範囲の関連記載を確認します。効能など別目的の記載を見つけた場合も、判断根拠としての位置付けを確かめます。

外国症例の国内報告についても、Q25は国内の使用上の注意に基づく判断を示しています。外国の添付文書や社内の安全性資料を参照した結果を、国内の予測性欄へそのまま転記せず、どの地域・どの報告目的の評価かを区別します。治験の予測性は別の適用範囲となるため、治験用の設問を市販後へ流用しません。

性質・程度・特異性を原報と並べて読む

Q24は、記載と名称が類似していても重症度や発現機序が異なる場合、記載より特定された副作用である場合、検査値異常に他の症状を伴う場合などを挙げています。単語の一致を確認した後は、こうした違いが原報に記載されていないかを順に確認します。医学的な推測を足すのではなく、入手した情報で比較します。

ただし、添文の記載に文字として含まれていない症状をすべて未知とする考え方でもありません。Q24は、記載された副作用に通常随伴する症状・徴候は予測可能と説明しています。症例中の各所見がその範囲に当たるかは、原報の関係性と医学的評価を確認します。判断に必要な情報が足りないときは、具体的な照会事項にします。

迷う箇所は比較表と質問にして確認する

例えば、原報に一般的な症状名だけがあり、添文にはより限定された診断名がある場合、症状から診断を補って一致させることはできません。反対に、続報で詳しい診断や病態が判明したときは、初報で選んだ用語だけに固定せず、臨床情報の変化を踏まえて再確認します。

1. 原報の事象名と、性質・程度・特異性を示す記載を抜き出す。
2. 対応すると考えた使用上の注意の項目と記載を並べる。
3. 一致する点と、追加情報が必要な点を分ける。
4. 論点を明示して社内のPV責任者や薬事担当へ確認する。

E2D第2.4節は、製造販売業者が予測できるか確信を持てない場合、予測できない副作用として取り扱う原則を示しています。原報と使用上の注意の比較で解消できない点を記録し、必要な照会と社内のPV責任者への確認を進めます。相談時には、原報と添文の該当記載をセットで渡し、判断を求める論点を示します。

相談メモは、『原報に書かれている事実』『添文に書かれている内容』『一致すると考えた理由』『まだ説明できない差』の四つに分けると整理できます。結論を先に置いた質問より、比較してほしい論点が明確になります。回答を得た後は、どの情報によって迷いが解消したかを追記し、同じ略語や似た名称を持つ別症例へ結論だけを転用しないようにします。

結論には資料・記載・比較の理由を残す

判断記録は『添文にあり』だけで終えず、対象製品、参照した版、該当項目、原報のどの情報と対応させたかを残します。未確定なら、不足している情報と照会先を併記します。社内記録の例として、『原報の診断と関連所見を、電子添文の該当記載と比較。程度の対応は医学的確認中』のように整理できます。続報で結論を見直した場合は、新たに判明した所見と評価の変更理由を対応させます。診断名が変わったのか、程度に関する情報が増えたのかを分けると、QC担当者も再評価の理由を追えます。

予測性は報告要否・期限を検討するための評価の一つです。結論だけで個別症例の報告区分を自動確定せず、ほかの必要な情報と合わせて担当者が判断します。AIによる関連箇所の抽出や用語候補を使う場合も、引用元、製品、版、原報との対応を担当者が確認してから採用します。